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2-溴-6-氟甲苯是重要的醫(yī)藥中間體,用于合成治療腦神經(jīng)病藥物苯基哌啶的中間體;用于合成治療白介素(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF)氨基二苯酮的中間體;還用于合成具有促智作用苯基咪唑烷酮類(lèi)藥物。2-溴-6-氟甲苯可由2-氨基-6-硝基甲苯為原料,先重氮化得到2-溴-6-硝基甲苯,如何還原硝基得到2-溴-6-氨基甲苯,如何再經(jīng)過(guò)重氮化反應(yīng)得到2-溴-6-氟甲苯。2-溴-6-氟甲苯可用于制備中間體2-溴-6-氟溴芐、2-溴-6-氟苯甲醇和2-溴-6-氟苯甲醛。
150mL四口燒瓶中加入7.6g(0.05mol)2-氨基-6-硝基甲苯、34mLH2O、20.4mL40%HBr(0.15mol),80℃反應(yīng)1h,冰鹽浴降溫至-2℃,緩慢滴加10.5g33%NaNO2溶液(0.05mol)-2℃下反應(yīng)1h,得澄清的重氮鹽溶液備用。250mL四口燒瓶中加入1.8g(0.028mol)銅粉、10mL40%HBr(0.074mol),加熱回流至銅粉完全溶解,保溫15min,得CuBr的HBr溶液備用。將上述重氮鹽溶液緩慢滴加到80℃的CuBr溶液中,反應(yīng)1.5h,倒入250mL冷水抽濾,得2-溴-6-硝基甲苯粗品,石油醚重結(jié)晶得9.7g淡黃色晶體,m.p.39-40℃。
向反應(yīng)釜中加入6.5g(0.03mol)2-溴-6-硝基甲苯、200mL無(wú)水乙醇、0.25g(干重)5%Pd/C。氮?dú)庵脫Q空氣5次,再用氫氣置換氮?dú)?次后升溫至60℃,1MPa壓力下反應(yīng)10h,壓力不再下降時(shí)停止。冷卻,泄壓,過(guò)濾,減壓濃縮得4.7g2-溴-6-氨基甲苯,含量98.2%(GC),收率84.2%。
150mL四口燒瓶中加入9.3g(0.05mol)2-溴-6-氨基甲苯、43.6g40%的HBF4溶液(0.20mol),25℃反應(yīng)1h,冰鹽浴降溫至-5℃,滴加11.5g33%NaNO2溶液(0.055mol),滴畢于-5℃繼續(xù)攪拌1h;抽濾,無(wú)水乙醇洗滌(30mL×2),真空干燥得13.9g氟硼酸重氮鹽。在干燥的250mL四口燒瓶中,加入50mL石油醚加熱至70℃,分次投入干燥的氟硼酸重氮鹽,有大量煙霧產(chǎn)生,用10%NaOH溶液吸收,至無(wú)煙霧時(shí)停止反應(yīng),水蒸汽蒸餾得6.5g2-溴-6-氟甲苯,含量99.3%(GC),收率68.5%。
CN201110000555.2報(bào)道了2-溴-6-氟溴芐的制備方法。2-溴-6-氟溴芐是一種重要的藥物中間體,專(zhuān)利WO2007031828A2中以2-溴-6-氟溴芐為原料合成的氟西汀(Fluoxetine),商品名為“百優(yōu)解”或“百憂解”(Prozac),是由禮來(lái)公司研發(fā)的用于治療成人抑郁癥、強(qiáng)迫癥和神經(jīng)性貪食癥等疾病的藥物。2-溴-6-氟甲苯合成2-溴-6-氟溴芐的方法包括如下步驟:(1)在有機(jī)或無(wú)機(jī)溶劑存在下,加入化合物2-溴-6-氟甲苯,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的氫溴酸,在光照條件下滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的雙氧水,反應(yīng)6~24h,以化合物2-溴-6-氟甲苯計(jì),與HBr摩爾比為1:1~3.5,與H2O2的摩爾比為1:1~3.5;(2)反應(yīng)液分別經(jīng)飽和亞硫酸鈉溶液、水洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑,硅膠柱層析得化合物2-溴-6-氟溴芐。本發(fā)明以氫溴酸與雙氧水代替?zhèn)鹘y(tǒng)的溴化試劑N-溴代丁二酰亞胺,降低了生產(chǎn)成本;以光照代替引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰,具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品純度高和收率較高等優(yōu)點(diǎn)。
CN201110000562.2報(bào)道了2-溴-6-氟苯甲醇的制備方法。2-溴-6-氟苯甲醇是一種重要的醫(yī)藥中間體,專(zhuān)利US2009270369A1中以2-溴-6-氟苯甲醇為原料合成的卡巴咪嗪可用于預(yù)防和治療躁狂抑郁癥、抗心律失常等疾病。2-溴-6-氟甲苯合成2-溴-6-氟苯甲醇的方法包括如下步驟:(1)在有機(jī)溶劑存在下,加入2-溴-6-氟甲苯,光照條件下緩慢滴加液溴,反應(yīng)5~12h,反應(yīng)液經(jīng)飽和亞硫酸鈉洗滌,水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑,得2-溴-6-氟溴芐;(2)在有機(jī)溶劑存在下,加入步驟(1)中所得2-溴-6-氟溴芐,一定量的水和無(wú)機(jī)化合物;反應(yīng)溫度控制在85℃,反應(yīng)3~8h后,向反應(yīng)液中加入一定量無(wú)機(jī)酸,再用二氯甲烷進(jìn)行萃取;有機(jī)層經(jīng)水洗,飽和食鹽水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑,硅膠柱層析得2-溴-6-氟苯甲醇。該方法操作簡(jiǎn)單、成本較低、后處理簡(jiǎn)單。產(chǎn)品純度≥99.0%,收率>85%。
CN201110000561.8報(bào)道了2-溴-6-氟苯甲醛的制備方法,2-溴-6-氟苯甲醛是一種重要的醫(yī)藥中間體,專(zhuān)利WO2006071047A1中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的卡立泊來(lái)德,是由Aventis公司研發(fā)的,商品名為:Cariporide或HOE-694,該藥可用于預(yù)防和治療缺血性心臟病,例如心肌梗塞、心律不齊、心絞痛等疾病。專(zhuān)利WO2005110416A2中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的4,5-二取代-2-芳基嘧啶化合物可作為哺乳類(lèi)補(bǔ)體C5a受體的調(diào)節(jié)劑,用于治療多種發(fā)炎、心血管以及免疫系統(tǒng)疾病。2-溴-6-氟甲苯合成2-溴-6-氟苯甲醛的方法包括如下步驟:(1)在有機(jī)或無(wú)機(jī)溶劑存在下,加入2-溴-6-氟甲苯和氫溴酸,在光照條件下緩慢滴加雙氧水,反應(yīng)6~24h;反應(yīng)液經(jīng)飽和亞硫酸鈉溶液洗滌,水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸干溶劑,得2-溴-6-氟溴芐;(2)向步驟(1)所得2-溴-6-氟溴芐中加入二甲亞砜,一定量的無(wú)機(jī)化合物;反應(yīng)溫度控制在95℃,反應(yīng)3~8h后,將反應(yīng)液倒入冰水中;再用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取,有機(jī)層經(jīng)水洗,飽和食鹽水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸干溶劑,硅膠柱層析得2-溴-6-氟苯甲醛。該方法操作方便、成本較低、后處理簡(jiǎn)單。產(chǎn)品純度≥99.0%,轉(zhuǎn)化率100%。
[1]CN201110000561.8一種2-溴-6-氟苯甲醛的制備方法
[2]CN201110000555.2一種2-溴-6-氟溴芐的制備方法
[3]CN201110000562.2一種2-溴-6-氟苯甲醇的制備方法
[4]方永勤,田兆軍,李江河.2-溴-6-氟甲苯的合成[J].常州大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2010,22(04):31-33.