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雙膦酸鹽(Bisphosphonates,BPs)是用于各類骨疾患及鈣代謝性疾病的一類新藥物,能特異地與骨質(zhì)中的羥磷灰石結(jié)合,抑制破骨細胞活性,從而抑制骨質(zhì)吸收,臨床上廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎、高血鈣病癥及腫瘤相關(guān)骨疾病等。唑來膦酸等雙膦酸類藥物具有強大的抗骨吸收作用及其機制,通過直接改變破骨細胞的形態(tài),抑制肌動蛋白形成,干擾破骨細胞對骨的吸附和重吸收;還抑制骨基質(zhì)中肽類的釋放,打破在腫瘤與骨形成之間被稱為“種子和土壤機制”的惡性循環(huán),抑制腫瘤細胞生長。唑來膦酸EP雜質(zhì)D為唑來膦酸合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。
唑來膦酸EP雜質(zhì)D合成路線為:
(1)中間體1制備
取咪唑6.8g(0.1mol)、KOH8.4g(0.15mol)、K2CO311.1g(0.0.08mol)和四丁基溴化銨0.97g(3mmol)溶于75mL二氯甲烷中,室溫攪拌0.5h后,緩慢滴加溴丙酸乙酯0.08mol(10.4mL),滴加完畢,50℃下回流6h。過濾,飽和食鹽水洗滌濾液三次,無水硫酸鈉干燥,25℃減壓蒸餾有機相至液滴不再滴出,得油狀物,即化合物Ⅲ中間體1;
(2)唑來膦酸EP雜質(zhì)D制備
將化合物Ⅲ中間體1為8.4g(0.05mol)溶于100mL水中,濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值2.0,120℃下回流5h,反應(yīng)結(jié)束后,將所得反應(yīng)液25℃直接減壓蒸餾至液滴不再滴出,加入丙酮300mL,得白色固體,過濾,異丙醇重結(jié)晶,得白色晶體,即唑來膦酸EP雜質(zhì)D。
[1] CN201611253872.4 一種咪唑雜環(huán)類雙膦酸化合物及其制備方法、應(yīng)用