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紫杉醇(Taxol)是由紅豆杉屬植物樹(shù)皮或針葉分離提取的一種天然有機(jī)化合物,1963年,美國(guó)化學(xué)家Wall(MonreE.Wall)和Wani(M.C.Wani)首次從太平洋杉(PacificYew)樹(shù)皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實(shí)驗(yàn)中,Wani和Wall發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性,并開(kāi)始分離這種活性成份,于1969年確定了紫杉醇為其中的活性成分。由于該活性成份在植物中含量極低,直到1971年才同杜克(Duke)大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾(AndreT.McPhail)合作,通過(guò)X 射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu) 四環(huán)二萜化合物,并把它命名為紫杉醇(Taxol)。
1972年確認(rèn)了紫杉醇作用于腫瘤細(xì)胞微管蛋白的獨(dú)特藥理機(jī)理;紫杉醇促進(jìn)微管蛋白聚合,中止細(xì)胞有絲分裂,抑制腫瘤生長(zhǎng)。1992年,紫杉醇獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,治療對(duì)常規(guī)化療無(wú)效的卵巢癌和乳腺癌。紫杉烷類物質(zhì)因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜,受多官能團(tuán)和多手性中心等因素的制約,全合成路線復(fù)雜、收率低、成本太高,人工半合成方法是目前獲取紫杉烷類物質(zhì)的最有效的化學(xué)方法。
10 去乙?;涂ǘII(10 deacetylbaccatinIII,簡(jiǎn)稱10 DAB)為工業(yè)上提取紫杉醇的一個(gè)副產(chǎn)物,后來(lái)人們發(fā)現(xiàn),其在紅豆杉枝葉中的含量高達(dá)千分之一,為紫杉醇含量的10倍。1985年,法國(guó)羅納普朗克樂(lè)安公司和法國(guó)國(guó)家自然科學(xué)研究中心,以10 DAB作為母核骨架,人工半合成了多西紫杉醇(Docetaxol)。
多西紫杉醇是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的紫杉烷類化合物,其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與紫杉醇相似,其不同點(diǎn)僅在于紫杉醇母核C 10上的乙酰氧基被羥基取代,以及C 13側(cè)鏈N上的苯甲?;皇宥⊙豸驶〈=Y(jié)構(gòu)上的特性對(duì)于多西紫杉醇的體外抗微管蛋白活性至關(guān)重要:其對(duì)微管結(jié)合部位的親和力是紫杉醇的2倍;作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑,活性比紫杉醇大2倍;在抗瘤活性體外試驗(yàn)中,已證實(shí)多西紫杉醇活性是紫杉醇的1.3~12倍,且毒副作用小,水溶性增加使其易制成制劑。
1995年多西紫杉醇注射劑首次上市后,目前已在40多個(gè)國(guó)家上市使用成為腫瘤治療的一線用藥。2003年多西紫杉醇成藥在全球銷售首次超過(guò)了紫杉醇,多西紫杉醇是目前世界上最優(yōu)良的廣譜抗癌藥品之一,市場(chǎng)需求日益增大。對(duì)多西紫杉醇的合成研究及應(yīng)用研究十分有價(jià)值。
本品為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥,特異性作用于M期細(xì)胞。可促進(jìn)小管聚合成為穩(wěn)定的微管,抑制其解聚,還破壞微管的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),抑制細(xì)胞有絲分裂??沽鲎V較紫杉醇廣,對(duì)放療也有增敏作用。與紫杉醇之間具有不完全交叉耐藥性,與順鉑和氟尿嘧啶無(wú)交叉耐藥。
多西紫杉醇的市售制劑現(xiàn)只有注射劑一個(gè)品種,其他新劑型仍然在實(shí)驗(yàn)研究階段,尚未見(jiàn)臨床研究報(bào)道。多西紫杉醇臨床主要用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、軟組織肉瘤、頭頸癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等,其單獨(dú)和聯(lián)合用藥均有顯著療效。
1)用于乳腺癌
在法國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示,32例未經(jīng)治療的晚期乳腺癌患者使用多西紫杉醇,經(jīng)平均5個(gè)療程的治療后,5例患者完全緩解(CR),18例部分緩解(PR),總有效率(cR+PR)為72%,其中對(duì)肝轉(zhuǎn)移的總有效率異常高,達(dá)82%,而對(duì)原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總有效率較低,分別為50%和44%。在加拿大和美國(guó)的臨床觀察亦獲得類似的結(jié)果,表明多西他賽對(duì)乳腺癌和卵巢癌的治療作用至少與紫杉醇相當(dāng)。
多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌療效肯定,耐受性良好。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中,多西紫杉醇是唯一一種比多柔比星具有更高緩解率的單治療藥物。對(duì)曾接受烷化劑治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行臨床觀察,326例患者分別接受多西紫杉醇100mCm:或多柔比星75mg/m~治療.每3周1次,共7次。結(jié)果顯示,多西紫杉醇緩解率明顯高于多柔比星(47.8%33.3%),其對(duì)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或?qū)ν榛瘎┠退幉∪说寞熜б卜謩e明顯高于多柔比星(46%儺29%和47%舾25%)。另有文獻(xiàn)報(bào)道,多西紫杉醇用于對(duì)多柔比星或米托蒽醌耐藥的晚期乳腺癌的有效率高達(dá)56%ll。
2)用于NSCLC
在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,l3例NSCLC患者經(jīng)本品治療后達(dá)PR(33%),病情改善的中位時(shí)間為19周。這一結(jié)果令人振奮的,因?yàn)榉伟┲委煹挠行室话銥?5%20%。
3)用于卵巢癌
340例先前均用順鉑或卡鉑治療過(guò)的卵巢癌患者接受100mg/m2多西他賽靜脈滴注l小時(shí),每3周1次,結(jié)果,在315例可評(píng)價(jià)病例中。總有效率達(dá)30%。在歐洲一項(xiàng)試驗(yàn)中,受試的8l例、被認(rèn)為是癌癥最晚期的患者使用多西紫杉醇治療后,有效率也達(dá)20%。另外,SCOTROC分析研究表明,I一Ⅳ期不同階段的卵巢癌初治和復(fù)治患者在使用了不同劑量的多西紫杉醇治療后,總有效率均在75%以上,而曾接受過(guò)鉑類藥物化療的I一Ⅳ期卵巢癌復(fù)發(fā)患者用上述方案治療,總有效率也達(dá)到了47%。I一Ⅳ期卵巢癌復(fù)發(fā)患者與接受鉑類和紫杉醇治療過(guò)的患者接受多西紫杉醇60mg/rn2伊立替康200ms/m~治療后,總有效率為63%。
4)用于胃癌
單獨(dú)使用多西紫杉醇1o0ms/m2治療進(jìn)展性晚期胃癌患者,總有效率為17%一24%。在2001年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)會(huì)議上報(bào)道,采用多西紫杉醇85—100ms/m~JJ,順鉑75n~g/m2聯(lián)合治療進(jìn)展性胃癌患者,單中心研究顯示有效率為4l%,多中心研究顯示有效率為33%,中位生存期分別為10.4和9個(gè)月。另外,在多西紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶(5.FU)的Ⅱ期臨床研究中,30例經(jīng)過(guò)病理學(xué)確診為局部進(jìn)展和(或)轉(zhuǎn)移性胃癌患者于第1、28天(1個(gè)周期)接受多西紫杉醇75或100mg/m2靜脈注射,同時(shí)于第l、8、l5和28天(1個(gè)周期)接受5.FUlS00mg/m2和醛氫葉酸500mg/m~靜脈滴注24小時(shí),每個(gè)病人至少接受2個(gè)周期的化療。結(jié)果顯示,在25例可評(píng)估的患者中。3例達(dá)CR,4例PR,ll例sD,總有效率為28%,至PD的中位時(shí)問(wèn)為5.9個(gè)月。
5)用于前列腺癌
美國(guó)FDA已批準(zhǔn)泰索帝聯(lián)合潑尼松靜脈給藥治療晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌,使得泰索帝成為第一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的對(duì)激素耐藥的前列腺癌患者具有明確延長(zhǎng)生存期療效的化療藥物。在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,35例激素難治的前列腺癌患者每隔2l天接受75m多西紫杉醇治療,結(jié)果,l例CR,6例PIt,有效率20%。
6)用于頭頸癌
在美國(guó)Dam.Father癌癥研究中心,采用多西紫杉醇治療頭頸癌,28例受試者此前都經(jīng)歷過(guò)化療,其中9例使用順鉑和5.Fu長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月以上,在接受多西紫杉醇100mrn2靜脈注射治療(3周為1個(gè)周期)后,有效率為50%,其中CR4例,PR1O例,中位生存期為4個(gè)月,2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。多項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示。多西紫杉醇對(duì)于頭頸鱗狀上皮細(xì)胞癌也具有良好藥效。
7)用于膀胱癌
抗癌藥gefitinib在體外對(duì)253JV細(xì)胞(于培養(yǎng)基中培養(yǎng)的一種經(jīng)過(guò)改良的膀胱上皮癌細(xì)胞系)具有抗增殖活性,但在體內(nèi)卻不具有殺死細(xì)胞活性。相反,多西紫杉醇卻顯示出抗細(xì)胞增殖和殺死細(xì)胞的雙重作用。當(dāng)g~tinib聯(lián)合多西紫杉醇給藥時(shí),可以增強(qiáng)多西紫杉醇的雙重作用,致細(xì)胞死亡率從45%提高到66%。
主要在肝臟代謝,三相半衰期(α、β、γ)分別為4分鐘,36分鐘及11.1小時(shí)。主要以代謝產(chǎn)物形式隨糞便排泄,經(jīng)尿液排泄僅占6%。
注射劑(粉):20mg;80mg。
75mg/m2加入5%葡萄糖或生理鹽水250ml,靜滴1h,每3周重復(fù)一次,聯(lián)合用藥時(shí)劑量酌減。②每周療法35~40mg/m2,每周1次,連用6周停2周。
?骨髓抑制:主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘允侵行粤<?xì)胞減少,最低點(diǎn)發(fā)生于治療后第8d。也可見(jiàn)血小板下降及貧血。
過(guò)敏反應(yīng):表現(xiàn)為潮紅、皮疹、胸部緊縮感、背痛、呼吸困難、藥物熱和寒戰(zhàn)。大多發(fā)生于開(kāi)始輸液后的幾分鐘。
皮膚反應(yīng):較常見(jiàn),表現(xiàn)為局限于手、足、雙臂、面部或胸部的凸起皮疹,可伴瘙癢,少數(shù)情況下發(fā)生脫皮。
液體潴留:未行預(yù)防用藥者發(fā)生率為61%,包括水腫、胸腔積液、心包積液、腹水和體重增加等,停藥后可消失。預(yù)防性口服地塞米松可減少液體潴留及過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重性。
胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎,多為輕度到中度。
神經(jīng)系統(tǒng):較常見(jiàn),如感覺(jué)遲鈍、燒灼感等,多不嚴(yán)重。
肝功損害:AST、ALT、膽紅素和堿性磷酸酶升高。
其他:低血壓、脫發(fā)、乏力、肌痛、色素沉著、局部刺激、靜脈炎。有報(bào)道用藥期間出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、房顫、心律失常、高血壓或心力衰竭等。
治療過(guò)程中應(yīng)不斷檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù),中性粒細(xì)胞≤1.5×102/L時(shí)禁用本品。對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(<0.5×109/L,持續(xù)7d或以上)的患者,在下一療程中應(yīng)減少使用劑量。②用藥前須預(yù)防性給予地塞米松等藥物。③開(kāi)始給藥的前10min內(nèi)速度宜慢。用藥過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè),準(zhǔn)備好搶救措施。發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者應(yīng)停止使用本品。④避光,2℃~8℃條件下保存。藥物溶解后在室溫中可保存8h,2℃~8℃條件下可保存24h。
一種改進(jìn)的多西紫杉醇合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
1)側(cè)鏈的合成:
甲苯或二甲苯或N,N 二甲基甲酰胺為溶劑,(2R,3S) 3 苯基異絲氨酸甲酯和三溴乙醛在對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡鹽或?qū)妆交撬岽呋瘎┐呋律芍虚g體噁唑啉2;中間體2在氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀的甲醇水溶液中經(jīng)酯基水解得到用于制備多西紫杉醇的側(cè)鏈3。
2)多西紫杉醇的合成:
多西紫杉醇的合成包含母核保護(hù)、縮合、開(kāi)環(huán)、側(cè)鏈氨基保護(hù)、水解五個(gè)步驟:
保護(hù)步驟III:在無(wú)水無(wú)氧且氮?dú)饣驓鍤獗Wo(hù)下,化合物4的吡啶或二氯甲烷或DMF溶液中,冰浴下加入三氯乙酰氯,在吡啶或三乙胺等有機(jī)堿條件下, 5℃~25℃反應(yīng),TLC檢測(cè)原料消失后用水淬滅反應(yīng),后處理純化得化合物5。
縮合步驟IV:無(wú)水無(wú)氧環(huán)境下,化合物5和側(cè)鏈3在N,N 二甲基氨基吡啶或吡啶等有機(jī)堿條件下,1,3 二環(huán)己基碳化二亞胺或碳酸二丙酯存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得化合物6;
開(kāi)環(huán)步驟V和側(cè)鏈氨基保護(hù)步驟VI:化合物6在甲酸或乙酸或苯甲酸或草酸或稀鹽酸條件下發(fā)生C 13噁唑側(cè)鏈開(kāi)環(huán)得中間體7,然后在堿條件下與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得側(cè)鏈氨基保護(hù)的中間體8;
水解步驟VII:將中間體8在氨或氫氧化銨或醋酸銨或無(wú)機(jī)銨鹽條件下水解脫去7 OH和10 OH保護(hù)基團(tuán)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物多西紫杉醇(Docetaxel)。
[1] CN201210033115.1一種改進(jìn)的多西紫杉醇的半合成方法
[2] 抗腫瘤藥多西紫杉醇制劑的應(yīng)用研究近況
[3] 臨床用藥速查手冊(cè)
[4] 400種注射劑安全應(yīng)用與配伍