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2-三氟甲基吩噻嗪是一種有機(jī)中間體,可由氟滅酸為原料先制備3-三氟甲基二苯胺,如何關(guān)環(huán)得到2-三氟甲基吩噻嗪。
2-三氟甲基吩噻嗪的制備:將100g(0.356mol)氟滅酸加入反應(yīng)瓶中,加熱至180-190℃,開啟攪拌,待其完全融化后向反應(yīng)瓶中加入10g(0.178mol)鐵粉,在180-190℃溫度下攪拌反應(yīng)約2小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液冷卻到100℃時(shí)趁熱將反應(yīng)液倒入燒杯中,鐵粉留在反應(yīng)瓶底部(可用水沖洗)。將反應(yīng)液加入干凈的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)減壓蒸餾,收集134-135℃(3mmHg)餾分,得到淡黃色液體3-三氟甲基二苯胺約67.5g,收率約80%。
將3-三氟甲基二苯胺60g(0.253mol)、升華硫8g(0.253mol)加入反應(yīng)瓶中,攪拌狀態(tài)升溫至130℃左右,待硫完全熔融后向反應(yīng)瓶中加入3g碘單質(zhì),繼續(xù)升溫至185-190℃,在此溫度下反應(yīng)約1小時(shí)。反應(yīng)過程中有硫化氫氣體放出,注意尾氣吸收。反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液冷卻至100℃左右,向反應(yīng)瓶中加入200g甲苯,升高溫度至100℃左右,向反應(yīng)瓶中加入100g水,攪拌5分鐘后趁熱分層,水層棄去,甲苯層返回反應(yīng)瓶,攪拌狀態(tài)下降溫至15-18℃,過濾,濾液保留(待回收套用3-三氟甲基二苯胺),濾餅采用真空60℃烘干10小時(shí),得到29g中間體2-三氟甲基吩噻嗪,收率約85%(按硫計(jì)算)
氟奮乃靜鹽酸鹽,化學(xué)名為4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪乙醇二鹽酸鹽,在臨床上用作治療精神疾病藥物。2-三氟甲基吩噻嗪可用于制備氟奮乃靜鹽酸鹽,方法如下:
(1)1-(3-氯丙基)-4-(2-羥乙基)哌嗪的制備:將79g(0.5mol)的1,3-溴氯丙烷、320g甲苯加入反應(yīng)瓶中,控制32-35℃條件下滴加130g(1.0mol)1-(2-羥乙基)哌嗪,滴加時(shí)間約2小時(shí)。滴加完畢后,32-35℃攪拌反應(yīng)10小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,向反應(yīng)體系通入氯化氫氣體,調(diào)節(jié)PH=8,過濾除去固體,濾液減壓蒸餾濃縮除去甲苯溶劑和未反應(yīng)完的1,3-溴氯丙烷,得到粘稠狀液體產(chǎn)物95g,收率約92%。
(2)氟奮乃近鹽基的制備:將2-三氟甲基吩噻嗪28g(0.105mol)、甲苯140g、粒狀氫氧化鈉28g(0.7mol)投入反應(yīng)瓶中,攪拌狀態(tài)升溫至回流狀態(tài)(110-112℃),在回流狀態(tài)下滴加26g(0.126mol)的(1-(3-氯丙基)-4-(2-羥乙基)哌嗪與50g甲苯的混合溶液溶液,滴加過程持續(xù)約1.5小時(shí)。滴加完畢后,回流狀態(tài)反應(yīng)約8小時(shí),整個(gè)回流過程注意及時(shí)用分水器將體系水分除去。反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,過濾除去固體不溶物,150g純化水分三次洗滌有機(jī)相。向有機(jī)相加入100g的10%濃度鹽酸水溶液,攪拌10分鐘后靜止分層,棄去上層甲苯有機(jī)相,保留下層水相,用150g甲苯分兩次洗滌水相。向水相中加入甲苯140g,攪拌狀態(tài)下滴加62g的20%的氫氧化鈉溶液,過程中控制體系溫度不超過45℃,滴加完畢后,攪拌20分鐘,靜止分層,棄去下層水相,保留上層有機(jī)相,有機(jī)相用15g無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾除去甲苯溶劑,殘留物進(jìn)行減壓蒸餾,收集230℃(0.5mmHg)餾分,得到33g氟奮乃近鹽基,收率72%。
(3)氟奮乃靜鹽酸鹽的制備:將32g鹽基溶于128g無水乙醇,攪拌完全溶解后向體系通氯化氫氣體,過程溫度不超過20℃,當(dāng)PH=2時(shí)停止通氯化氫氣體,攪拌30分鐘后過濾,濾餅用50g無水乙醇洗滌,產(chǎn)品放入真空烘箱,45℃烘干10小時(shí)后得到氟奮乃靜鹽酸鹽36g,收率約95%。
CN201810226867.7公開了一種吩噻嗪類藥物族特異性的分子印跡聚合物和化學(xué)發(fā)光試劑盒及檢測(cè)方法,利用2?三氟甲基吩噻嗪為分子模板、甲基丙烯酸為功能單體、偶氮二異丁腈為引發(fā)劑、乙二醇二甲基烯酸酯為交聯(lián)劑進(jìn)行制備。并以該分子印跡化合物為核心試劑、以咪唑?yàn)榇呋瘎?,以雙(2,4,6?三氯苯基)草酸酯和過氧化氫為化學(xué)發(fā)光試劑制備了化學(xué)發(fā)光試劑盒,同時(shí)還給出了利用該試劑盒的檢測(cè)方法。該分子印跡聚合物能夠?qū)Χ喾N吩噻嗪類藥物進(jìn)行捕捉,化學(xué)發(fā)光試劑盒能夠準(zhǔn)確、快速、高效地對(duì)多種吩噻嗪藥物進(jìn)行檢測(cè)。
鹽酸三氟拉嗪,化學(xué)名稱為10–[3–(4–甲基–1–哌嗪基)丙基]?2–(三氟甲基)–吩噻嗪二鹽酸鹽,鹽酸三氟拉嗪為吩噻嗪類抗精神病藥,抗精神病作用與其阻斷腦內(nèi)多巴胺受體有關(guān),抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)的多巴胺受體及直接抑制嘔吐中樞,產(chǎn)生強(qiáng)大鎮(zhèn)吐作用,鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用,適用于各型精神分裂癥,緊張型的木僵癥狀及慢性精神分裂癥等。
CN201210170563.6報(bào)道了一種鹽酸三氟拉嗪的制備方法,其包括(1)縮合反應(yīng):使2-三氟甲基吩噻嗪與4-甲基-1-氯丙基哌嗪在有機(jī)溶劑中、催化劑作用下,以及pH為9~12、溫度為80℃~120℃下發(fā)生縮合反應(yīng),獲得三氟拉嗪粗品;(2)三氟拉嗪粗品的純化:通過先使三氟拉嗪粗品轉(zhuǎn)化為三氟拉嗪二草酸鹽,然后再加堿使三氟拉嗪二草酸鹽轉(zhuǎn)化為三氟拉嗪進(jìn)行所述提純;(3)使步驟(2)所得的三氟拉嗪與鹽酸發(fā)生成鹽反應(yīng)生成鹽酸三氟拉嗪。本發(fā)明提供的鹽酸三氟拉嗪的制備方法,工藝路線簡(jiǎn)單、成本低、收率高,適于工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸三氟拉嗪。
[1][中國(guó)發(fā)明]CN201510650471.1一種氟奮乃靜鹽酸鹽的制備方法
[2]CN201810226867.7一種吩噻嗪類藥物族特異性的分子印跡聚合物和化學(xué)發(fā)光試劑盒及檢測(cè)方法
[3]CN201210170563.6一種鹽酸三氟拉嗪的制備方法