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組胺二鹽酸鹽用于持續(xù)緩解和防止急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)成人患者首次緩解 治療后的復(fù)發(fā)。該藥能夠減少自吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的氧基,抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化 酶和防止白介素-2激活NK細(xì)胞和T細(xì)胞。組胺二鹽酸鹽注射劑獲準(zhǔn)上市是基于其與白介素-2聯(lián)合用藥完全緩解顯著降低了 AML患者的復(fù)發(fā)。接受Ceplene/白介素-2聯(lián)合用藥治療的患 者長(zhǎng)期無(wú)白血病的比例大于50%,而且患者對(duì)本品耐受性好。
組胺二鹽酸鹽合成一般采用L-組氨酸為原料,經(jīng)過(guò)脫羧、成鹽步驟得到目的物。目 前文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法大體如此。《A facile method of decarboxylation by the use of 2-cyclohexen_1-one as a catalyst》(Chemistry letters ,1986,893-896)以2_環(huán)己 烯-1-酮為催化劑,160°c脫羧。該方法需要高溫160°C,并且最終產(chǎn)物未知雜質(zhì)多,無(wú)法滿足藥用。
此外,申請(qǐng)?zhí)枮镴P05255204的專利申請(qǐng)?zhí)岬揭员揭彝獮榇呋瘎?,二甘醇為溶劑進(jìn) 行反應(yīng);公開(kāi)號(hào)為GB1008594A的專利申請(qǐng)使用2,4_二羥基苯甲酮為催化劑進(jìn)行脫羧; 《Efficient synthesis of tryptamine》(Heterochles 1977,Vol 6,No 8:1167)報(bào)道以 戊-3_酮為催化劑進(jìn)行制備。試驗(yàn)表明,均含有較多未知雜質(zhì),不適合藥用級(jí)的工業(yè)生產(chǎn)。申 請(qǐng)?zhí)枮?8814906的中國(guó)專利也因溶劑等諸多因素不適合工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)。申請(qǐng)?zhí)枮?201010576353.8的中國(guó)專利申請(qǐng)中用對(duì)甲基苯乙酮為催化劑,甲基環(huán)己醇為溶劑進(jìn)行反應(yīng) 制備組胺,溫度要求為170~175 °C。通過(guò)滴加氯化氫的甲基環(huán)己醇溶液形成二鹽酸鹽,較高 的脫羧溫度對(duì)設(shè)備提出了較高要求,生產(chǎn)上存在一定難度以及風(fēng)險(xiǎn)性,同時(shí)增加能耗。另外 該路線需要配制氯化氫的甲基環(huán)己醇溶液,工藝上較繁瑣。
由此,在上述文獻(xiàn)報(bào)道的方法中,產(chǎn)品含未知單雜較多且不易除去,脫羧溫度高 (160~175°C),增加能耗和生產(chǎn)成本,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。需要進(jìn)行改進(jìn)以滿足規(guī)模化生產(chǎn) 的需要。
本發(fā)明的目的就是針對(duì)上述存在的缺陷而提供一種組胺二鹽酸鹽的合成方法。通 過(guò)催化劑溴化亞銅的加入,降低了脫羧的溫度,減少了未知雜質(zhì)的種類和含量,提高了原料 的轉(zhuǎn)化率,提升了最終產(chǎn)品的純度,并且降低能耗、易于工業(yè)化。通過(guò)通入氯化氫氣體制備 鹽酸鹽的步驟,省去了制備氯化氫溶液的步驟,簡(jiǎn)化操作。
本發(fā)明的一種組胺二鹽酸鹽的合成方法技術(shù)方案為,包括下述步驟:
①用L-組氨酸、對(duì)甲基苯乙酮、4-甲基環(huán)己醇、亞銅催化劑加熱脫羧合成組胺,其 中4-甲基環(huán)己醇為反應(yīng)溶劑,對(duì)甲基苯乙酮、溴化亞銅為脫羧催化劑;
②向步驟①反應(yīng)后的溶液中通入氯化氫氣體,得到組胺一鹽酸鹽固體,過(guò)濾后得 到濾餅,真空干燥后得到組胺一鹽酸鹽;
③將組胺一鹽酸鹽溶于甲醇溶液中,通入氯化氫氣體,然后活性炭脫色精制,過(guò) 濾、冷卻析晶后得到組胺二鹽酸鹽精品。