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6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽是合成丁苯那嗪的中間體。丁苯那嗪,商品名“Xenazine”,英文名為tetrabenazine,化學名順式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11β-六氫-3-異丁基-2H-苯并[α]喹嗪-2-酮。丁苯那嗪是一種治療亨廷頓舞蹈癥的特效藥。亨廷頓舞蹈癥是一種遺傳性,致死性腦部變性疾病,以人格改變,言語不清,情緒不穩(wěn),不自主運動和醉態(tài)為特征。通常于中年發(fā)病,由于大腦尾狀核中細胞的死亡,導致患者智力,平衡能力,語言能力和情緒控制能力的衰退。丁苯那嗪主要通過可逆性的抑制中樞神經系統的單胺轉運蛋白2來降低單胺類化合物,如5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素等的供應從而產生藥理活性。目前工業(yè)上合成丁苯那嗪的主要方法為先合成中間體6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽,再通過進一步縮合反應得到丁苯那嗪。
首先,將3,4-二甲氧基苯乙胺(18.1g,0.1mol)和甲酸乙酯(22.1g)加入100mL三口燒瓶中,氮氣保護,60℃保溫攪拌反應24小時。減壓濃縮得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品。將上述粗品溶解于180mL二氯甲烷,加入鄰苯二甲酰氯(20.3g,0.1mol),20℃攪拌反應4h,固體逐漸析出。冷卻至10℃,過濾得到6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽粗品(母液用50mL水洗滌兩次,濃縮回收二氯甲烷,殘余物加入100mL水,過濾回收鄰苯二甲酸酐)。將上述粗品中加入異丙醇(180mL),加熱至70℃,攪拌0.5-1h至固體全部溶解;加入活性炭1.8g,80℃繼續(xù)攪拌2-3h,50℃保溫過濾,濾液重新升溫至70℃,攪拌0.5h;自然冷卻至20℃,約需2h,過濾得到6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽成品19.0g。收率83%,HPLC純度99.61%。
在250mL三口燒瓶中加入116.3g甲酸乙酯和86.6g3,4-二甲氧基苯乙胺,升溫回流反應6h后,降溫,得到中間體1溶液。將400mL乙腈和126g草酰氯加入到1L三口燒瓶中,降溫至10-20℃;再滴加中間體1溶液至草酰氯的乙腈溶液中,滴加過程控制內溫10-20℃。滴加完畢后反應2小時,再加入0.23g磷鎢酸,攪拌反應1小時后,升溫至50-55℃后滴加100mL甲醇,滴加完畢后升溫回流反應3小時。緩慢降溫至5-10℃。過濾,濾餅用50mL甲醇淋洗后在40-50℃真空干燥至恒重,獲得85.1g淡黃色固體。經檢測:收率78%;6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉純度99.3%,最大單雜0.16%。
CN201710865206.4報道了一種簡單有效的合成丁苯那嗪及其中間體的方法。首先,以多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽、5-甲基-2-己酮為原料合成關鍵中間體3-二甲基氨基甲基-5甲基-2-己酮;其次,對粗品用簡單的化學提純操作進行有效優(yōu)化得到純度較高的關鍵中間體;最后,以水為溶劑在催化劑作用下,用純化后的關鍵中間體與6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽縮合得到丁苯那嗪粗品,重結晶即可得到丁苯那嗪產物,HPLC純度大于99.5%。本方法以簡單的化工原料通過合成、提純能得到純度較高的關鍵中間體,從而進一步得到純度良好的丁苯那嗪產物;本方法原料易得、操作簡單、無需特殊設備、收率較高,得到丁苯那嗪純度高。
CN201210442489.9報道了一種丁苯那嗪的合成方法,包括以下步驟:步驟一,以二甲胺水溶液和甲醛水溶液為起始原料,反應制得四甲基甲烷二胺;步驟二,將步驟一得到的四甲基甲烷二胺溶于有機溶劑中,滴加乙酰氯后,再滴加5-甲基-2-己酮,進行胺甲基化反應得到中間體3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮;步驟三,將步驟二制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮與6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽反應,制得丁苯那嗪。本發(fā)明使用便宜易得的原料作為起始原料,以亞胺鹽為胺甲基化試劑對5-甲基-2-己酮進行胺甲基化反應,提高了化學反應的區(qū)域選擇性;以水為反應溶劑制備丁苯那嗪,操作簡便,沒有復雜的后處理過程,具有很好的工業(yè)應用前景。
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN202010701220.2 一種丁苯那嗪中間體的合成方法
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201911039140.9 一種一鍋法制備6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽的方法
[3]CN201710865206.4一種丁苯那嗪及其中間體的合成方法
[4]CN201210442489.9丁苯那嗪的合成方法