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4-甲氧基三苯基氯甲烷主要作為醫(yī)藥化工中間體用于合成其它物質(zhì)。如果吸入4-甲氧基三苯基氯甲烷,請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處;如果皮膚接觸,應(yīng)脫去污染的衣著,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚,如有不適感,就醫(yī);如果眼晴接觸,應(yīng)分開眼瞼,用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗,并立即就醫(yī);如果食入,立即漱口,禁止催吐,應(yīng)立即就醫(yī)。
對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下:將患者轉(zhuǎn)移到安全的場(chǎng)所,咨詢醫(yī)生,如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說明書給到現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生看。若泄露,小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中,用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并轉(zhuǎn)移至安全場(chǎng)所,禁止沖入下水道;若大量泄漏,構(gòu)筑圍堤或挖坑收容,封閉排水管道,用泡沫覆蓋,抑制蒸發(fā),用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)S檬占鲀?nèi),回收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。
4-甲氧基三苯基氯甲烷主要作為醫(yī)藥化工中間體用于合成其它物質(zhì),其應(yīng)用舉例如下:
恩替卡韋,別名恩替卡韋水合物、恩替卡韋一水合物,最新抗乙肝病毒的一線藥物。恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。II/III期臨床研究表明,成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制,療效優(yōu)于拉米夫定;III期臨床研究表明,對(duì)發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBVDNA復(fù)制。對(duì)初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0,但對(duì)已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%。我國SFDA也已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎患者。4 甲氧基三苯基氯甲烷是合成恩替卡韋的中間體之一,其具體步驟如下:
1)在氮?dú)夥諊拢瑢n加入到四氫呋喃中,降溫至-40℃,加入CH2Br2,保溫,攪拌下加入TiCl4,自然升溫至5℃,保溫反應(yīng)4天,得到NYSted試劑;
2)氮?dú)獗Wo(hù),在室溫下往反應(yīng)器中加入(2R,3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]氨基]-6- 芐氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-芐氧基-2-[(芐氧基)甲基]環(huán)戊酮和無水CHCl3,再加入無水三乙胺、Li、4-甲氧基三苯基氯甲烷和二甲氨基吡啶,攪拌,20℃避光反應(yīng)24h,硅膠柱層析,得Ente-8;
3)在氮?dú)夥諊?,向反?yīng)罐中加入Ente-8和CH2Cl2,攪拌,加入NYSted試劑,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h,將反應(yīng)液加入到飽和碳酸氫鈉和氯仿的混合溶液中,攪拌30min,離心機(jī)離心,分液,水層用氯仿提取三次,合并有機(jī)層,用飽和氯化鈉溶液洗滌三次,無水硫酸鈉干燥,過濾,旋蒸除去溶劑得殘?jiān)?,柱層析精制得Ente-9;
4)向反應(yīng)瓶中加入THF、甲醇和Ente-9,攪拌,加入HCl,加熱至50℃,反應(yīng)1h,反應(yīng)完畢,降至室溫,用NaOH調(diào)節(jié)pH值為7,用乙酸乙酯提取3次,合并有機(jī)層,用飽和氯化鈉溶液洗滌3次,無水硫酸鈉干燥,過濾,旋蒸除去溶劑得殘?jiān)?,用乙醚打漿得Ente-10;5)在氮?dú)夥諊?,向反?yīng)罐中加入Ente-10及二氯甲烷,攪拌,降溫至-80℃,滴加BCl3的二氯甲烷溶液,升溫至-40℃,反應(yīng)3h,反應(yīng)結(jié)束后,滴加甲醇,旋蒸除去溶劑得Entecavir粗品,精制,制取純品。
2. 用于合成4一甲氧基三苯基甲基保護(hù)的氨基亞磷酰胺單體,
具體步驟如下:
步驟1:在三口燒瓶中依次加入6一氨基-1-己醇(58.6 g,0.5 mo1),800 mI 二氯甲烷,攪拌溶解后加入104.5mI 三乙胺(75.9 g,0.75 mol),冰浴下將1 mol/I4一甲氧基三苯基氯甲烷的二氯甲烷溶液(200.0 g,0.65 mol,650 mI ),待4-甲氧基三苯基氯甲烷滴加完后,讓反應(yīng)自然升到室溫,繼續(xù)攪拌4 h后加入500 mI 的水淬滅反應(yīng)。分液后將下層加500 mL飽和NaHCO3溶液,振蕩,靜置,分層,收集下層有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,抽濾后將濾液濃縮,柱層析純化后得到化合物1(144.2 g),收率為74.0%。
步驟2:將化合物1(39.0 g,0.1 mol)置于燒瓶中,加入300 mL二氯甲烷攪拌溶解。在室溫下依次加入7.0g偶合劑(1,2,4-三氮唑:二異丙胺-2:1)和磷試劑(45.2 g,0.15 mol),25℃下攪拌3 h。加入200mI 飽和NaHCO3分液,再將下層轉(zhuǎn)移到分液漏斗中,加200 mI 水,振蕩,靜置,分層,收集下層有機(jī)相,棄去上層。再將下層轉(zhuǎn)移到分液漏斗中,加200mI 飽和NaC1,振蕩,靜置,分層,收集下層有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥。抽濾后將濾液濃縮,柱層析純化后得到51.3 g氨基亞磷酰胺單體(5,l_Amino-Modifier C6-MMT),收率為86.9 。
一種合成4 甲氧基三苯基氯甲烷的方法,其合成路徑如下:
于氮?dú)獗Wo(hù)向1L四口燒瓶中加入21.2g(883.33mmol,1.1eq)鎂、240mL 絕對(duì)無水四氫呋喃以及5粒碘;再將150g(802.02mmol,1eq)HB5943_00 和250mL絕對(duì)無水四氫呋喃混合液的十分之一加入到反應(yīng)液當(dāng)中,開始緩慢加熱,在加熱至開始回流時(shí),格氏反應(yīng)被引發(fā),溶液顏色退去。然后在保持回流下,將剩下的十分之九混合液滴加到反應(yīng)體系中去,滴加完后,回流反應(yīng)3 4小時(shí)。
將反應(yīng)液冷卻至20℃以下,再往反應(yīng)液中滴加入131.5g(721.81mmol,0.9eq)二苯甲酮與200mL絕對(duì)無水四氫呋喃的混合液,滴加過程有放熱現(xiàn)象,控制內(nèi)溫在30℃以下,滴完后回流反應(yīng)2 3小時(shí)。將反應(yīng)液用400mL 飽和氯化銨淬滅,分離出有機(jī)層,水層用乙酸乙酯萃取(300mL*3),合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,旋干,得到油狀物。將該油狀物用乙酸乙酯/石油醚=1/4的混合液加熱溶解,然后用冰鹽浴冷卻攪拌,有大量白色固體析出來,過濾,得到白色固體。
[1] 劉金權(quán). 氨基修飾亞磷酰胺單體的合成工藝研究[J]. 化學(xué)世界, 2014, 55(10): 609-611.
[2] CN201210093813.04-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法