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D-葡萄糖醛酸是一種有機(jī)化合物,分子式為C6H10O7。用于化學(xué)和生物化學(xué)研究。中文別名為尿酐酸; 錨點(diǎn)甘氨酸; 葡萄糖醛酸;甘氨酸(glycine)是化學(xué)結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的天然氨基酸,側(cè)鏈為一個(gè)單氫原子,結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式H:N—CH:一COOH, 在機(jī)體內(nèi)廣泛存在,參與蛋白質(zhì)、核苷酸、卟啉以及膽鹽等的代謝,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì),還具有廣譜抗炎、細(xì)胞保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)等作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,它在多種疾病中發(fā)揮有效治療作用,具有復(fù)雜生理功能。對(duì)哺乳動(dòng)物和人類來(lái)說(shuō),甘氨酸可在體內(nèi)進(jìn)行內(nèi)源性合成,因此被認(rèn)為是非必需氨基酸。但有報(bào)道認(rèn)為,甘氨酸在體內(nèi)合成的數(shù)量 不足以滿足其代謝活動(dòng)需要,慢性缺乏會(huì)影響生長(zhǎng),損傷免疫反應(yīng)導(dǎo)致應(yīng)答失敗,減少膠原蛋白更新從而累積損傷連接組織,加速老化過(guò)程等。因此,甘氨酸又被認(rèn)為是條件性必需氨基酸,需要適 當(dāng)補(bǔ)充調(diào)控來(lái)維持生理功能。此外,甘氨酸還可與 大量?jī)?nèi)源性物質(zhì)及藥物發(fā)生Ⅱ相結(jié)合反應(yīng),影響藥 物代謝排泄,起到解毒作用。因此。認(rèn)識(shí)甘氨酸的重要性并了解其與藥物的結(jié)合反應(yīng)具有重要的理論與現(xiàn)實(shí)意義。
葡萄糖醛酸,即D-(+)一葡萄糖醛酸(D-glucuronic acid ),簡(jiǎn)稱葡醛酸,是一種六碳糖,其C-6位為梭基。葡醛酸的分子式為C6Hl007,分子量為194.14, 葡醛酸是合成葡醛內(nèi)酷和透明質(zhì)酸的重要中間體,它的熔點(diǎn)范圍為155-157 ℃,外觀為白色粉末或白色針狀結(jié)晶。葡醛酸易溶于水,難溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑,在水中溶解時(shí)易形成有吠喃環(huán)的3,6一內(nèi)酷(葡醛內(nèi)酷),并與之處于互變平衡狀態(tài)。在不同pH值的溶液中,葡醛酸會(huì)轉(zhuǎn)變成酮酸及醛酸異構(gòu)體,在高溫且強(qiáng)酸的條件下,葡醛酸容易發(fā)生裂解反應(yīng)葡醛酸以多種形式存在于動(dòng)植物體內(nèi),例如:a-糖醛酸、硫酸粘液素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、L一艾杜糖醛普等。
甘氨酸是參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system.CNS)神經(jīng)化學(xué)傳遞的氨基酸神經(jīng)遞質(zhì),作用 于甘氨酸受體引起抑制性作用,與GABA受體之間 形成交瓦抑制,還可作為Ⅳ_甲基一D一天冬氨酸(Ⅳ- methyl.D—aspartic acid,NMDA)受體的共同配體,增 強(qiáng)NMDA受體功能,引起興奮性神經(jīng)傳遞。CNS的 突觸上存在甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(glycine transporter,GlyT) 可將突觸問(wèn)隙的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入突觸后膜。轉(zhuǎn)運(yùn) 體屬于Na+.C1一依賴性神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC6家族,有 GlyTl和GlyT2兩種,二者共同調(diào)節(jié)CNS細(xì)胞外甘氨 酸濃度,在維持抑制和興奮神經(jīng)傳遞過(guò)程的平衡過(guò) 程中發(fā)揮著重要作用。GlyTl抑制已被廣泛研究并被作為一個(gè)潛在的手段來(lái)治療多種CNS疾病,包括精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥,強(qiáng)迫癥和成癮。海馬甘氨酸信號(hào)功能障礙與神經(jīng)精神障礙有關(guān),進(jìn)一步研究海馬甘氨酸調(diào)節(jié)有助于開(kāi)發(fā)基于甘氨酸的新治療方法。
通過(guò)白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的甘氨酸門控Cl一通道,甘氨酸可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ca2+水平,影響細(xì)胞因子、過(guò)氧化物的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)免疫功能。以5%甘氨酸為主的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可減少促炎癥腫瘤壞死因子ct(tumor necrosis factor,TNF—a)和白細(xì)胞介素1 B(interleu— kins 1p,IL.1p)釋放,加速抗炎IL一10釋放,降低內(nèi)毒素(脂多糖 olysaccharide,LPS)導(dǎo)致的大鼠死亡率。Weinberg等報(bào)道甘氨酸可拈抗腎小管缺氧損傷,而甘氨酸的結(jié)構(gòu)類似物丙氨酸,卻未表現(xiàn)出相關(guān)細(xì)胞保護(hù)作用,這可能是由于甘氨酸門控Cl一通道激活導(dǎo)致Cl一內(nèi)流細(xì)胞膜超極化,降低細(xì)胞 活化狀態(tài)從而達(dá)到保護(hù)作用。
甘氨酸在許多哺乳動(dòng)物和人類的代謝和營(yíng)養(yǎng)中起著非常重要的作用。甘氨酸占人體內(nèi)總氨基酸含量的11.5%,并且體內(nèi)蛋白質(zhì)中總氨基酸氮的20%來(lái)自于甘氨酸。通常情況下,對(duì)處于生長(zhǎng)中的人類身體或其他哺乳動(dòng)物而言,全身80%的甘氨酸會(huì)用于蛋白質(zhì)合成。在膠原蛋白中,每三個(gè)位點(diǎn)便會(huì)連接一個(gè)甘氨酸;甘氨酸殘基將膠原蛋白的三螺旋結(jié)合在一起。酶中活性位點(diǎn)的靈活性取決于甘氨酸圈。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,甘氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)起著至關(guān)重要的作用,從而控制食物的攝入、機(jī)體行為和完整的體內(nèi)平衡。通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)C a2十水平,甘氨酸可調(diào)節(jié)免疫功能,產(chǎn)生超氧化物,合成細(xì)胞因子川。在人類和豬體內(nèi),甘氨酸還可促進(jìn)膽汁酸的共扼作用;因此,甘氨酸在脂溶性維生素和脂質(zhì)的吸收和消化上間接發(fā)揮著重要的作用。核糖核酸(Ribonucleic Acid, RNA)、脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA),肌酸、茲氨酸和血紅素通過(guò)多種利用甘氨酸的途徑產(chǎn)生。總體而言,在人類和許多其他哺乳動(dòng)物體內(nèi),甘氨酸在細(xì)胞保護(hù)、免疫應(yīng)答、生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝和存活方而具有重要功能。
1.甘氨酸對(duì)缺血再灌注損傷、器官移植及休克的作用
甘氨酸對(duì)缺氧、炎癥細(xì)胞激活、凝血功能紊亂以及毒性介質(zhì)釋放導(dǎo)致多器官衰竭引發(fā)的內(nèi)毒素和失血生休克有很強(qiáng)的抑制作用,在失血休克過(guò)程中以劑量依賴性方式提高存活率并減輕器官損傷, 因此可成為治療休克的有效手段。Mauriz等研究發(fā)現(xiàn),用含5%甘氨酸的飼料喂養(yǎng)大鼠可顯著減少失血性休克復(fù)蘇大鼠的死亡率、血中轉(zhuǎn)氨酶水平升高和肝壞死。口服補(bǔ)充甘氨酸可減輕環(huán)孢素A和 D一氨基半乳糖引起的大鼠內(nèi)毒素休克損傷。
2.甘氨酸對(duì)氧應(yīng)激損傷的作用
甘氨酸可抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成,減少氧應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生陋2I。在環(huán)孢素A 誘導(dǎo)的腎毒性中,甘氨酸可通過(guò)抑制腎交感神經(jīng)的 活動(dòng)增加、血管收縮及隨后的缺血再灌注來(lái)減少腎 自由基生成、23I。Heidari等陘4。發(fā)現(xiàn)適量補(bǔ)充甘氨酸 可減輕線粒體腫脹,減少ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化作用。 此外,甘氨酸處理可改善線粒體膜電位,減少膽道 結(jié)扎動(dòng)物肝臟的氧化應(yīng)激標(biāo)志物,并明顯減輕肝組 織病理改變和膠原沉積。甘氨酸對(duì)膽汁淤積動(dòng)物 的這種有益作用的機(jī)制可能與其保護(hù)細(xì)胞氧化還 原環(huán)境,改善氧化應(yīng)激和維持線粒體功能有關(guān)。 2.5甘氨酸對(duì)肝纖維化和酒精性肝病的作用 甘氨酸可抑制CDl4表達(dá)和TNFet合成,減輕病 原體混合物及CCl。對(duì)Wistar大鼠所致的肝纖維 化一5。甘氨酸還是一種有效防治酒精性肝病的營(yíng) 養(yǎng)素。26,能加速胃對(duì)乙醇的首過(guò)效應(yīng),減少乙醇人 肝,發(fā)生酒精性肝炎后,膳食甘氨酸可減少TNFct合 成,促進(jìn)損傷恢復(fù)。甘氨酸可通過(guò)維持膜的整體 性,改變慢性長(zhǎng)期攝人乙醇后的血脂水平,防護(hù)人/ 動(dòng)物的肝細(xì)胞、血漿以及紅細(xì)胞膜中自由基介導(dǎo)的 氧化應(yīng)激。
一些同位素試驗(yàn)和營(yíng)養(yǎng)試驗(yàn)表明,甘氨酸可在豬、人和其他哺乳動(dòng)物的體內(nèi)合成。大鼠的生化研究證明,甘氨酸是由蘇氨酸(通過(guò)蘇氨酸脫氫酶途徑獲取)、膽堿(通過(guò)肌氨酸合成途徑獲取)和茲氨酸[通過(guò)茲氨酸經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶(Serine Hydroxymethyltransferase,SHMT)途徑獲取]合成的。后來(lái),其他研究也證明,豬、人和其他哺乳動(dòng)物中的甘氨酸同樣是通過(guò)上述三種途徑合成的。最近的研究表明,經(jīng)脯氨酸和乙醛酸是人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)甘氨酸合成的底物。
1、通過(guò)膽堿合成甘氨酸
哺乳動(dòng)物組織中的甲基是在膽堿降解為甘氨酸的過(guò)程中產(chǎn)生的。一般情況下,成年大鼠會(huì)將所攝入膽堿中的40%一45%轉(zhuǎn)化為甘氨酸,而當(dāng)膽堿的攝入量非常低時(shí),這個(gè)值有時(shí)會(huì)提高到70%。利用甜菜堿醛脫氫酶和膽堿脫氫酶,膽堿可轉(zhuǎn)化為甜菜堿,膽堿的三個(gè)甲基可供三種不同轉(zhuǎn)化途徑使用:(1)肌氨酸通過(guò)肌氨酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為甘氨酸;(2)利用甜菜堿一同型半肌氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶中的甜菜堿作為甲基供體,并將同型半肌氨酸轉(zhuǎn)化成蛋氨酸;(3)二甲基甘氨酸通過(guò)二甲基甘氨酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為肌氨酸。肌氨酸脫氫酶和二甲基甘氨酸脫氫酶主要存在于胰腺、肺、肝臟、腎臟、輸卵管和胸腺,這兩種酶是線粒體黃素酶。甘氨酸和肌氨酸可以通過(guò)甲基轉(zhuǎn)移而互相轉(zhuǎn)化。肌氨酸脫氫酶在甘氨酸一肌氨酸循環(huán)中具有非常重要的作用,因?yàn)樗刂浦鳶-腺普高半肌氨酸與S-腺普甲硫氨酸的比例。甲基在細(xì)胞中轉(zhuǎn)移的反應(yīng)主要受S-腺普高半肌氨酸與S-腺普甲硫氨酸的影響。如果日糧中的膽堿含量非常低,那么哺乳動(dòng)物體內(nèi)合成的甘氨酸數(shù)量也很低。
2、通過(guò)蘇氨酸合成甘氨酸
最近,多位研究人員報(bào)道,某些哺乳動(dòng)物肝臟中的SHMT顯示蘇氨酸醛縮酶的活性很低。SHMT和蘇氨酸醛縮酶具有獨(dú)一無(wú)二的免疫化學(xué)特性和生物化學(xué)特性。蘇氨酸脫氫酶是哺乳動(dòng)物(如豬、貓和大鼠)體內(nèi)的重要酶,可降解80%的蘇氨酸。一些科學(xué)報(bào)告指出,在成人體內(nèi),7%一11%的蘇氨酸是由蘇氨酸脫氫酶降解的。在嬰兒體內(nèi),蘇氨酸不會(huì)轉(zhuǎn)化為甘氨酸。豆粕型日糧和常規(guī)的玉米型日糧可為斷奶仔豬提供大量的海洛因,而在哺乳期仔豬的體內(nèi),賴氨酸可由海洛因合成。如果海洛因供應(yīng)不足,機(jī)體內(nèi)則沒(méi)有賴氨酸的主要來(lái)源。
3、通過(guò)絲氨酸合成甘氨酸
通常,日糧中提供的茲氨酸可在SHMT的催化下合成賴氨酸。SHMT還可催化谷氨酸或葡萄糖內(nèi)源合成賴氨酸。SHMT存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的線粒體(Mitochondrial SHMT, mSHMT)和細(xì)胞質(zhì)(Cytosolic SHMT, cSHMT)中。在大多數(shù)
細(xì)胞中,mSHMT負(fù)責(zé)合成大量的賴氨酸。另外,SHMT在線粒體中似乎到處存在。cSHMT僅存在于腎臟和肝臟的細(xì)胞中。當(dāng)與mSHMT相比時(shí),cSHMT在催化茲氨酸向甘氨酸的轉(zhuǎn)化上活性較低。cSHMT和mSHMT均由特定的基因進(jìn)行編碼u9-2u 。MacFarlane等(2008)表明,mSHMT與cSHMT不同,它是肝細(xì)胞中激活四氫葉酸的C1單元的主要來(lái)源。Stover等證明,SHMT可催化茲氨酸C-3位點(diǎn)的C1單元轉(zhuǎn)移至四氫葉酸,生成N5-N10一亞甲基四氫葉酸。f2o7 Mudd等指出,N5-N10一亞甲基四氫葉酸是少數(shù)幾個(gè)甲基化反應(yīng)中甲基的主要來(lái)源X220N5-N10一亞甲基四氫葉酸可用于不同的反應(yīng):(1)生成2一脫氧胸普酸的胸普酸合酶;(2)生成N5一甲基四氫葉酸的N5-N10一亞甲基四氫葉酸還原酶;(3)生成N5-N10一亞甲基四氫葉酸的N5- N10一亞甲基四氫葉酸脫氫酶用于。上述所有反應(yīng)都會(huì)重新生成四氫葉酸,以確??捎闷澃彼岷铣筛拾彼?。在不同的動(dòng)物物種、組織和發(fā)育階段中,SHMT的表達(dá)有差異。圖1闡明了動(dòng)物利用葡萄糖、茲氨酸、谷氨酸、膽堿和蘇氨酸合成甘氨酸的路徑。
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