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磺酰肼類化合物用途廣泛,它在藥物中發(fā)揮了很大的作用,可以被廣泛地用作殺菌劑、殺蟲劑等,還可以用作脫水酶的抑制劑;在電影工業(yè)中,可以用作顯影劑;目前橡膠、塑料工業(yè)廣泛使用的發(fā)泡劑很多也屬于酰肼類化合物,用磺酰肼類發(fā)泡劑制得的泡沫體氣孔結(jié)構(gòu)細(xì)微且均勻、無毒、不污染,一般也不變色,因此應(yīng)用廣泛。含磺酰肼結(jié)構(gòu)單元在藥物分子的設(shè)計(jì)和合成中越來越受重視。因此,結(jié)構(gòu)多樣化的磺酰肼類衍生物的合成具有重要的研究。丹磺酰肼英文名稱:DabsylHydrazine,中文別名:4-二甲基氨基偶氮苯-4'-磺酰肼,CAS號:72565-41-4,分子式:C14H17N5O2S,分子量:319.382,密度:1.32g/cm3,沸點(diǎn):540.9ºCat760mmHg。
本文以4’-氨基偶氮苯-4-磺酸為原料,經(jīng)甲基化制成N,N-二甲氨基偶氮苯-4-磺酸;然后再用五氯化磷進(jìn)行酰氯化制得4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯;作為丹磺酰肼制備的關(guān)鍵中間體,其用于高效液相色譜的胺衍生化,以檢測蛋白質(zhì)和其他分子。4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯與肼進(jìn)行酰胺化反應(yīng),得到丹磺酰肼[1]。其合成反應(yīng)式如下圖:
圖1丹磺酰肼合成反應(yīng)式
在三口燒瓶中加入29.4g碳酸氫鈉和100mL水,攪拌溶解,然后緩慢加入22.3g4’-氨基偶氮苯-4-磺酸,降溫至5~6℃,攪拌30min,緩慢滴加23mL硫酸二甲酯,滴完后在5~6℃反應(yīng)5h。升溫至60~70℃并保持30min。冷至室溫,濃HCl調(diào)節(jié)pH=1,過濾得固體,以0.1mol/L的鹽酸重結(jié)晶兩次,得N,N-二甲氨基偶氮苯-4-磺酸白色片狀晶體22.5g,產(chǎn)率90%。
將8gN,N-二甲氨基偶氮苯-4-磺酸與11.2g五氯化磷放入研缽中,加入少量水,研磨2~3h,將糊狀物倒入冰水混合物中,有淡黃色固體產(chǎn)生,過濾,真空干燥24h。將干燥后的固體用無水乙醚萃取,將萃取液蒸干,得到4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯粗品,用石油醚重結(jié)晶兩次,得到橙黃色晶體4.63g。
將0.29g液肼和1.35g4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯溶于50mL丙酮中,加入0.51g三乙胺,在0℃攪拌反應(yīng)6h,蒸干溶劑,將固體溶于二氯甲烷中,先后用3%的碳酸氫鈉溶液和3%的乙酸溶液洗滌數(shù)次,無水硫酸鎂干燥過夜,蒸干二氯甲烷得到粗品,用石油醚重結(jié)晶兩次,得到丹磺酰肼1.12g,產(chǎn)率76%。
以硫酸二甲酯為甲基化試劑,反應(yīng)溫度對該反應(yīng)影響較大,若溫度過低,反應(yīng)很難進(jìn)行;如果溫度過高,將會導(dǎo)致很多副產(chǎn)物,收率偏低,且難以純化。經(jīng)多次試驗(yàn),我們選擇反應(yīng)溫度為5~6℃,以0.1mol/L鹽酸作為重結(jié)晶溶劑,可使精品收率達(dá)90%。
文獻(xiàn)報(bào)道有兩種方法:①以二氯亞砜作?;瘎?,并以二甲胺基甲酰胺(DMF)作溶劑;②以五氯化磷作?;瘎?,在無溶劑存在下進(jìn)行固相反應(yīng)。我們首先對第一種方法進(jìn)行了研究,雖然得到了4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯產(chǎn)品,但收率太低,根本達(dá)不到文獻(xiàn)收率。究其原因,主要是二氯亞砜作?;瘎?,若不用溶劑,N,N-二甲氨基偶氮苯-4-磺酸無法溶解;加入DMF作溶劑后,由于該反應(yīng)產(chǎn)生大量的氯化氫,而氯化氫極易與DMF結(jié)合,難以揮發(fā)掉而保留在溶液中。因此,反應(yīng)結(jié)束后,生成的是4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯鹽酸鹽,需用堿性的碳酸鈉中和,在此過程中導(dǎo)致部分生成的4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯重新水解變成了原料,致使收率偏低。對第二種方法研究表明,用五氯化磷作酰化劑,單純按文獻(xiàn)方法不加任何溶劑進(jìn)行固相反應(yīng),收率也很低。主要因素可能是固相-固相間難以完全反應(yīng)。為此,我們進(jìn)行了改進(jìn),考慮到N,N-二甲氨基偶氮苯-4-磺酸很難在極性小的有機(jī)溶劑中溶解,而丹酰氯在低溫下又與水反應(yīng)很慢,我們選擇將五氯化磷先在空氣中暴露一段時(shí)間,吸收少量水份后,再與N,N-二甲氨基偶氮苯-4-磺酸一起研磨,這樣可使反應(yīng)混合物很容易形成糊狀物,使得反應(yīng)收率有了很大的提高。
我們采用了三乙胺作縛酸劑,丙酮作溶劑,由于液肼非?;顫姡谳^低的室溫下反應(yīng)即可。生成的丹磺酰肼固體及其二氯甲烷溶液,在紫外燈下顯示與4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯一樣的強(qiáng)烈綠色熒光,由于其分子結(jié)構(gòu)中含有烯雙鍵結(jié)構(gòu),因此可作為熒光單體與甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯等單體共聚,生成熒光高聚物,并可通過調(diào)控聚合過程,形成為熒光標(biāo)記的高分子微球,在免疫學(xué)和血液學(xué)等醫(yī)學(xué)檢測及高通量的藥物篩選中有潛在的應(yīng)用前景。
以4’-氨基偶氮苯-4-磺酸為原料,經(jīng)甲基化、磺?;瘍刹椒磻?yīng),合成了4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯,對文獻(xiàn)方法進(jìn)行了改進(jìn),總收率達(dá)49%。4-二甲胺基苯基偶氮苯磺酰氯與液肼在丙酮溶液中 0℃反應(yīng) 6 h,反應(yīng)得到了丹磺酰肼。
[1]Lin; Wu Analytical Chemistry, 1987 , vol. 59, # 9 p. 1320 - 1326