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吲哚系列產(chǎn)品具有各種重要的生物活性,因此對吲哚系列產(chǎn)品的研發(fā),一直受到醫(yī)藥界的高度重視,特別是近年來,國內(nèi)外的期刊及專利文獻經(jīng)常有報道有關(guān)吲哚系列產(chǎn)品及其制備方法,6-氟吲哚是吲哚系列產(chǎn)品中的一個重要品種,它是一種抗精神病藥物的中間體,現(xiàn)有的合成方法有多種,有的方法采用的原料來源較難、成本較高,有的方法采用的原料毒性大,有的方法使用的溶劑氣味濃,容易揮發(fā),不利于環(huán)保,因此上述方法都僅僅處在實驗室階段,無法用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
6-氟吲哚可廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化工領(lǐng)域,如制備6-氟吲哚-3-乙腈。6-氟吲哚-3-乙腈是常用的醫(yī)藥中間體。制備方法第一步合成6-氟蘆竹堿:將原料6-氟吲哚、二甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛按摩爾比1∶1~1.5∶1~2配料,混合均勻后加入有機溶劑中,反應(yīng)過程中不斷攪拌,加熱回流制6-氟蘆竹堿以備用;第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈:采用原料第一步制得的6-氟蘆竹堿和氰化鈉按摩爾比1∶1~2配料,原料混合入有機溶劑中,回流反應(yīng)后蒸發(fā)出溶劑,萃取有機層中得6-氟吲哚-3-乙腈。合成路線簡短,只需二步即可完成,原料易得,吲哚3位取代準確,控制方便且成本低,反應(yīng)收率高,制得高純度藥物中間體產(chǎn)品,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
一種工業(yè)化生產(chǎn)6-氟吲哚的方法,該方法包括以下步驟:
1)、縮合反應(yīng):在氮氣或惰性氣體保護下,以酰胺類極性溶劑為溶劑,加入原料4-氟-2硝基甲苯與二甲基甲酰胺縮二醇,在溫度90℃~180℃的條件下進行縮合反應(yīng),反應(yīng)時間10~40小時,縮合反應(yīng)后得到化合物(I);所述的酰胺類極性溶劑為甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一種或多種,其中所述的酰胺類極性溶劑與 4-氟-2硝基甲苯的重量比為1~5∶1。選用酰胺類極性溶劑是因為有對反應(yīng)有利的溶劑效應(yīng)。由于二甲基甲酰胺價格較低,溶解性能較好,所以特別優(yōu)選二甲基甲酰胺(DMF)。其中酰胺類極性溶劑的用量不能太多,也不能太少,如果太多后處理比較困難,導(dǎo)致成本增加,產(chǎn)品收率降低;太少原料不能完全溶解;所以本發(fā)明通過多次試驗將酰胺類極性溶劑與4-氟-2硝基甲苯的重量比設(shè)為1~5∶1??s合反應(yīng)的優(yōu)化溫度為100℃~150℃,優(yōu)化反應(yīng)時間為15~30小時。反應(yīng)溫度過高,縮合產(chǎn)物容易被氧化,溫度太低,反應(yīng)速度太慢,時間太短,反應(yīng)不完全,時間太長,增加成本。
2)、還原環(huán)合反應(yīng):以低級醇作為溶劑,加入上述制得的化合物(I)和水合肼,在溫度30℃~70℃的條件下,加入催化劑進行還原環(huán)合反應(yīng),反應(yīng)時間3~10小時,還原環(huán)合反應(yīng)后得到6-氟吲哚粗品(II);還原環(huán)合反應(yīng)的溫度為40℃~60℃,反應(yīng)時間為4~8小時。反應(yīng)溫度太高,因還原環(huán)合反應(yīng)劇烈而無法控制,溫度太低不反應(yīng),反應(yīng)時間太長,能沒有效果,反應(yīng)時間太短不可能。因為反應(yīng)劇烈無法快速加料。所述的催化劑為雷尼鎳、鈀炭或氧化鉑中的一種,所述的催化劑與4-氟-2硝基甲苯的重量比為0.02~0.15∶1。催化劑的活性表面能提高反應(yīng)物的活性。所述的催化劑為雷尼鎳,所述的雷尼鎳活性為W-2型。雷尼鎳價格比較便宜,成本低,W-2活性對本發(fā)明的反應(yīng)物已經(jīng)足夠的活性,如果雷尼鎳活性太高,使用過程比較危險。
3)、后處理:將上述制得的6-氟吲哚粗品通過水析、過濾、醇水混合溶劑清洗,干燥,精餾后得到6-氟吲哚成品,其中4-氟-2硝基甲苯與二甲基甲酰胺縮二醇的摩爾比為1∶1~4,4-氟-2硝基甲苯與水合肼的摩爾比為:1∶2~8;所述的醇水的重量比為1∶3~4,所述的精餾為真空精餾,所用的真空精餾塔為波紋填料塔,真空精餾時真空度不低于50Pa。
[1] CN200810060168.6一種工業(yè)化生產(chǎn)6-氟吲哚的方法
[2] CN200910011104.16-氟吲哚-3-乙腈的合成方法