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異維甲酸(13-順式視黃酸)屬于維生素A(視黃醇)相關(guān)化合物家族。它抑制皮 脂腺的功能和角質(zhì)化,并用于治療皮膚疾病如痤瘡。它對(duì)非常嚴(yán)重的和囊結(jié)化的 (nodulocytic)痤瘡的防治非常有效,并能預(yù)防疤痕的形成。
異維甲酸是FDA批準(zhǔn)用于嚴(yán)重頑固性結(jié)節(jié)性痤瘡的類維生素A。從化學(xué)上講,異維甲酸是13-順視黃酸,是維生素A的衍生物。異維甲酸最初在1982年研制出來并批準(zhǔn)用于痤 瘡的治療。
目前仍有大量進(jìn)行之中的研究是關(guān)于異維甲酸在治療骨骼肌和結(jié)締組織炎癥、肺氣腫、潰瘍性疾病、和多種癌癥(即,治療HIV陽性女性的宮頸腫瘤),以及在吸煙者中預(yù)防 肺癌、和預(yù)防皮膚癌的用途。近來已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中的研究也有關(guān)于異維甲酸(通常聯(lián) 合其他藥物)在治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)的前列腺癌、白血病、惡性膠質(zhì)瘤、頭頸癌以及多發(fā) 性骨髓瘤中的作用。
異維甲酸也已證實(shí)可用于治療某些皮膚病證,例如革蘭氏陰性毛囊炎、 頑固性酒糟鼻、面部膿皮病、泛發(fā)性扁平苔蘚、牛皮蘚、皮膚型紅斑狼瘡、爆發(fā)性痤瘡、和鱗 狀細(xì)胞癌。其也可以用于治療皮膚光老化。此外,異維甲酸已經(jīng)用于治療魚鱗病患者;然而,該用途限制于經(jīng)由口服給藥的全身性遞送,對(duì)患者存在急性和慢性副作用,包括出生缺陷、早產(chǎn)、升高的膽固醇和甘油三酯量、皮膚干燥或粘性、以及假性腦瘤。
在氮?dú)鈿夥罩?,將正丁基鋰在己烷中的溶?321ml,15%)加到二異丙基胺 (48.6g,0.48摩爾)在-30℃的四氫呋喃(1000ml)中的溶液中,攪拌所得混合物1小 時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至-72℃,加入3,3-二甲基丙烯酸甲酯(55g,0.48摩 爾)。繼續(xù)在-65℃到-75℃攪拌30分鐘。將β-芷香亞基乙醛(100g,0.458摩爾,9- 反式異構(gòu)體含量:80%)溶液加到所得混合物中,-65℃到-75℃攪拌該反應(yīng)混合物 1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃,并在此溫度攪拌3小時(shí)。真空去除溶劑,用水(700ml)和甲醇(300ml)稀釋反應(yīng)混合物。
然后加入活性炭(4g),回流該混 合物30分鐘。在hyflo上過濾該多相混合物,用甲醇(300ml)和水(150ml)洗滌該hyflo 床。然后用己烷萃取該甲醇性水溶液層(2×500ml),用10%硫酸酸化,使pH為2.8 ±0.5。然后用二氯甲烷萃取出所需的產(chǎn)物(2×500ml)。用水洗滌合并的二氯甲烷 層(2×300ml),真空濃縮,得到所需的異維甲酸。從甲醇(200ml)中結(jié)晶,得到HPLC 純度在99%以上的異維甲酸(44g);HPLC測定表明維甲酸的含量少于0.1%。
異維甲酸最初批準(zhǔn)的時(shí)候?yàn)槟z囊,目前在美國僅能購買到這種形式。異維甲酸的 凝膠劑或霜?jiǎng)┰诳诜苿┖笱兄瞥?,目前在美國之外的一些國家可購買到。此外,稱為 “Isotrexin”且包含異維甲酸和紅霉素的制劑,已經(jīng)在美國之外銷售。然而,很多局部制劑 包含高濃度作為溶劑和滲透促進(jìn)劑的乙醇。大量的乙醇,在幫助藥物滲透的同時(shí),可能造成嚴(yán)重的皮膚刺激和干燥,從而使得很多現(xiàn)有的異維甲酸制劑不適用于皮膚癥狀例如魚鱗病的治療。
CN201680063866.4制備了軟明膠膠囊。
*蠟混合物由比例為1∶1.2∶4.2的氫化豆油、白蠟和氫化植物油組成。
將異維甲酸與豆油混合,形成25%的分散體或加藥糊劑。研磨該加藥糊劑并 確定研磨后糊劑中藥物的粒徑。然后在磨好的加藥糊劑中加入剩余量的載體物質(zhì) (豆油)、蠟混合物和其它成分,攪拌混合。
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN00811998.8 異維甲酸的制備方法
[2][中國發(fā)明] CN201680063866.4 異維甲酸制劑及其用途和方法