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地巴唑有舒張血管、降低血壓及解除平滑肌疫李和興奮脊髓作用,用于高血壓、屯、絞痛、妊娠毒血癥、胃腸道疫李、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥及外周性面神經(jīng)麻搏等。目前,關(guān)于地巴唑的合成文獻(xiàn)較多,文獻(xiàn)HelveticaChimicaActa-Vol.(94(2011),1860?1874)報(bào)道了地巴唑的合成方法,即鄰苯二胺和苯己酸為原料,在棚酸催化下,在高溫下反應(yīng)得到地巴唑,該方法的缺點(diǎn)是,需要使用酸作為催化劑。
引中國專利化200910143972.5公開了一種地巴唑鹽酸鹽的制備方法,包括下步驟:鄰苯二胺和苯己酸溶解在醇類溶劑中,加入脫水劑,升溫至100?130°C并在該溫度保溫反應(yīng);將反應(yīng)液冷卻至室溫,抽濾,濾液減壓回收溶劑至干;加水溶解,調(diào)抑、加活性炭脫色過濾,濾液冷卻結(jié)晶干燥得地巴唑鹽酸鹽;其中,所述脫水劑為二環(huán)己基碳二亞胺、1-己基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二酷亞胺鹽酸鹽、N,N-幾基二咪挫、正丙基磯酸酢。該方法醇類溶劑作為縮合反應(yīng)的催化劑和溶劑,采用廉價(jià)的脫水劑,避免了使用強(qiáng)酸作為催化劑的高腐蝕性,并大大降低了反應(yīng)的溫度,提高了反應(yīng)速率,縮短反應(yīng)時(shí)間;并且反應(yīng)溶劑可W循環(huán)套用,節(jié)約了生產(chǎn)成本。但該方法仍需要使用大量的有機(jī)溶劑和有機(jī)脫水劑,不利于環(huán)境保護(hù)。
中國專利化201010242848.7公開了一種地巴唑的制備方法,其步驟是;A、將鄰苯二胺和濃鹽酸的投料按摩爾比為1:1.05-1.2加熱反應(yīng)制備鄰苯二胺鹽酸鹽,溫度控制在70-80°C,反應(yīng)時(shí)間在30-45min;B、將A步驟中的地巴唑鹽酸鹽和Ce&CHs-R按投料比例按摩爾比為1:1.06-1.2在160-2001:反應(yīng)縮合反應(yīng),反應(yīng)時(shí)間;1-1.5小時(shí);制得地巴唑。
該方法方法簡單,操作方便,原料成本低廉,且收率高,對(duì)環(huán)境也無污染,非常適于工業(yè)化生產(chǎn),生產(chǎn)地巴唑的收率可高達(dá)96.2%。但該方法由于需要先生成地巴唑鹽酸鹽,仍需使用強(qiáng)腐蝕性的濃鹽酸,對(duì)設(shè)備的腐蝕性強(qiáng)。
本發(fā)明的目的是提供一種綠色環(huán)保的地巴唑及其鹽的合成方法,該方法沒有使用到有機(jī)溶劑與催化劑,幾乎沒有三廢,且收率高,非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明鄰苯二胺與苯己酸為原料,不添加任何催化劑及溶劑,在氮?dú)獗Wo(hù)下,在一定溫度條件下進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,降至一定溫度,往反應(yīng)液中加入熱水,冷卻過濾,得地巴唑鹽基(即地巴唑),將地巴唑鹽基在水中與鹽酸成鹽精制即得地巴唑。本發(fā)明的合成路線如圖1所示。
本發(fā)明提供的地巴唑及其鹽的合成方法具體如下:
一種地巴唑的合成方法,包括如下步驟:
將鄰苯二胺和苯己酸摩爾比1;1?1.5的配比加入到反應(yīng)容器中,先用氮?dú)庵脫Q至無氧,再持續(xù)充氮?dú)獗Wo(hù),先升溫至80°C?100°C,待物料全部融化后,攬拌,升溫至140°C?160°C保溫1?4小時(shí),然后再升溫至180°C?200°C保溫1?4小時(shí),之后降溫至80°C?100°C,往反應(yīng)液中加入熱水,熱水溫度為80°C?95°C,加完后,攬拌均勻,降溫,過濾,得到地巴唑。
從提高反應(yīng)收率等角度考慮,優(yōu)選,鄰苯二胺、苯己酸的摩爾比為1;1.1?1.2。充氮?dú)獗Wo(hù)后,優(yōu)選先升溫至90°C?95°C,待物料全部融化后,攬拌,升溫至145°C?150°C保溫2?3小時(shí),然后再升溫至185°C?190°C保溫2?3小時(shí),之后降溫至90°C?95°C,往反應(yīng)液中加入熱水,熱水溫度為85°C?90°C,加完后,攬拌均勻,降溫,過濾,得到地巴唑。
所述的用氮?dú)庵脫Q至無氧,優(yōu)選用氮?dú)庵脫Q3次,基本可達(dá)到所需效果。
往反應(yīng)瓶中加入50g(0.4624mol)鄰苯二胺,72.4g(0.5318mol)苯己酸,先用氮?dú)庵脫Q3次,再持續(xù)充氮?dú)獗Wo(hù),升溫至90°C,待物料全部融化后,開攬拌,升溫至145°C,保溫2小時(shí),再升溫至185C,保溫2小時(shí),隨后降溫至90C,加入800ml85℃熱水,攬拌均勻后,降溫至60°C,過濾,得地巴唑鹽基濕品,干燥后得干品91.5g,摩爾收率為95%(鄰苯二胺計(jì))。